Gyógyszerjelölt vegyületek lipofilitásának jellemzése a gyógyszerkutatás korai fázisában
Az elmúlt két évtizedben az ipari gyógyszerkutatás gyakorlatában bekövetkezett változásnak köszönhetően az újonnan szintetizált gyógyszerjelölt vegyületek fizikai-kémiai jellemzésében, a korábban egy-egy kizárólagosan alkalmazott fizikai-kémiai paraméter használata helyett, a komplex jellemzés vált meghatározóvá. Ennek megfelelően a felfedező kutatás korai fázisában szükségessé vált az ADMET folyamatokat jó közelítéssel leíró fizikai-kémiai sajátságok megbízható és gyors meghatározása. A gyógyszerek felszívódásának előrejelzésére, illetve a farmakokinetikai és a farmakodinamikai fázisban lejátszódó folyamatok értelmezésére egyik legrégebben használt fizikai-kémiai paraméter a lipofilitás, aminek figyelembevétele napjainkban is nélkülözhetetlen a gyógyszerkutatás kezdeti és fejlesztési szakaszában egyaránt. A log P mérése klasszikusan rázótölcséres, illetve pH-metriás módszerek alkalmazásával történik. Ezen technikák előnye, hogy pontos értéket szolgáltatnak, viszont áteresztőképességük kicsi, illetve a lipofilitás potenciometrikus meghatározása csak ionizációra képes vegyületek esetén végezhető. A klasszikus módszerek mellett jó alternatívát jelent a fordított fázisú kromatográfiás (RP-HPLC) technika, ami jóval nagyobb áteresztőképességű, viszont eddigi ismereteink szerint csupán lipofilitási trendek felállítására, illetve közelítő adat megadására alkalmas.
Munkám során célul tűztük ki egy RP-HPLC alapon megadott lipofilitási adatokat (log k) felhasználó automatizált rendszer kidolgozását, ami alkalmas lehet egy adott szerkezeti körbe tartozó vegyület pontos log P értékének megadására, a lehető legkevesebb elemszámú, nagypontosságú lipofilitási adat felhasználásával. A modellrendszer kialakításához, illetve a modell globális és lokális jellegének vizsgálatához a Richter Gedeon Nyrt. molekulabankjából szerkezeti diverzitásuk (Tanimoto-index) és ionizációs készségük alapján három központi idegrendszerre ható vegyületcsaládból összesen 69, illetve 70 különböző sav-bázis karakterű gyógyszeripari „gold standard” vegyületet választottunk ki. A vegyületek lipofilitását potenciometrikus, illetve pKa értéküket figyelembe véve különböző pH-jú mozgófázisokat alkalmazva, RP-HPLC módszerrel is megmértük. Az eredmények felhasználásával, statisztikai módszerekkel vizsgáltuk, hogy egy adott Tanimoto tartományba eső vegyületkör minimálisan hány tagjának a lipofilitását szükséges klasszikus, nagypontosságú módszerrel megmérni a lehető legpontosabb log P – log k összefüggés megadásához. A kapott eredmények alapján szeretnénk a jövőben RP-HPLC alapú log k paraméterek birtokában, és további célzottan kiválasztott vegyületek nagypontosságú log P értékeinek megadásával, egy olyan robosztus modellrendszert kialakítani, mely alkalmas lehet nagyszámú, központi idegrendszerre specifikus vegyület lipofilitásának meghatározására.
szerző
-
Lukács Norbert
gyógyszervegyész-mérnöki
nappali
konzulens
-
Dr. Balogh György Tibor
egyetemi docens, Kémiai és Környezeti Folyamatmérnöki Tanszék
